浙大医学院徐骁教授团队利用10色mIHC标记技术，挖掘肝细胞癌免疫治疗新思路

　　在全球范围内，肝细胞癌（HCC）以其高发病率和死亡率成为一大健康难题。中国作为HCC负担最重的国家之一，对有效治疗方法的需求尤为迫切。近年来，尽管免疫治疗为癌症治疗带来了突破性的进展，但HCC的免疫治疗响应率仍然不尽人意。在这样的背景下，一项针对HCC免疫微环境和RNA修饰作用的创新研究，为肝病治疗开辟了新的道路。

　　HCC的治疗面临着多方面的挑战，包括肿瘤的快速进展、治疗抵抗性以及复杂的肿瘤微环境。在众多治疗方法中，免疫治疗因其激活患者自身免疫系统攻击肿瘤的机制而非常关注。然而，HCC患者对免疫治疗的反应不一，部分患者甚至在治疗后病情加剧。因此，深入研究HCC的分子机制，探索新的治疗靶点，对于提高治疗效果、改善患者预后具备极其重大意义。

　　浙江大学徐骁教授、浙大一附院卫强副教授等团队在Cellular and Molecular Biology发表题为“Downregulation of N4-acetylcytidine modification in myeloid cells attenuates immunotherapy and exacerbates hepatocellular carcinoma progression”的文章。通过检验测试 HCC 免疫治疗期间各种免疫细胞亚群中 ac4C 水平的变化，验证了ac4C修饰在HCC免疫治疗中的重要作用。

　　然后本文研究者利用Tissue Cytometry技术，深入探究了RNA修饰ac4C在HCC免疫治疗中的作用。研究之后发现，ac4C修饰可以在一定程度上促进M1型巨噬细胞的浸润，减少骨髓源抑制细胞（MDSCs）的浸润，从而增强CTL介导的肿瘤细胞杀伤能力。更重要的是，高浸润的ac4C+CD11b+细胞与HCC患者的更好预后正相关，这为HCC治疗提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　Tissue Cytometry技术通过先进的图像分析和数据处理能力，解决了传统方法在肿瘤微环境研究中的多个难题，在本文原位数据的获取及分析方面发挥了关键作用。作者

　　，为研究者提供了关于肿瘤微环境中细胞分布和状态的详情信息。通过对肝细胞癌中ac4C+CD11b+细胞分布密度的定量，分析了ac4C+CD11b+细胞比例与HCC患者预后之间的关系，发现高浸润的ac4C+CD11b+细胞与更好的预后正相关。

　　在空间多组学数据分析方面，作者借助TSA技术标记多色标记技术，在一张样本上实现了10种蛋白标记物的免疫荧光染色：

　　此外，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，作者评估了使用ac4C修饰抑制剂Remodelin hydrobromide（REM）对免疫细胞表型的影响，包括对CD8 T细胞、髓系细胞（CD11b+）、B细胞（CD20+）等的影响；分析了REM处理对髓系细胞中PDL1表达的影响，发现抑制ac4C修饰诱导了PDL1的表达；文章中对CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的功能状态也进行了客观评估。

　　通过对肿瘤的精准分型来推动癌症精准医疗，是国家关注及重大投入的重点项目之一。对不同肿瘤的常见靶点进行IHC标记技术，已经应用于临床肿瘤的辅助诊断。通过免疫荧光IF在一张样本中进行多色标记，不仅能获得以往结合多张IHC样本才可以获得的多种标记标志物的阳性细胞含量，更能够最终靠空间距离分析其相互作用关系，这也正是肿瘤空间精准分型的意义。

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